德国埃尔朗根-纽伦堡大学Backert等报告的研究首次发现与胃癌相关的幽门螺杆菌变异,研究发现171L型幽门螺杆菌感染者更易罹患胃癌更应积极开展根治治疗。(Cell Host Microbe.?2023;31:1345-1358.e6)
90%左右的胃癌可归因于幽门螺杆菌感染,全球半数的人感染幽门螺杆菌,但感染者终身罹患胃癌风险为1%~5%。是什么因素决定哪些感染者患癌,哪些不患癌呢?此前研究认为主要是遗传背景、环境、饮食和生活方式等,近年来有研究从幽门螺杆菌入手,发现幽门螺杆菌的一些遗传变异显著增加其与胃癌的关系,也就是说有些基因型的幽门螺杆菌毒性更强,促进胃癌发生的能力更强。此前有研究发现了潜在的变异位点,但未系统阐释这些变异如何让幽门螺杆菌毒性更强的。
研究者在分析了1043个幽门螺杆菌的基因组数据后,发现幽门螺杆菌丝氨酸蛋白酶HtrA中一个碱基的替换,会导致第171位氨基酸从丝氨酸变成亮氨酸(171S→L),与胃癌的发生显著相关。幽门螺杆菌的171L变异会导致更严重的胃上皮损伤,让幽门螺杆菌更容易钻进胃上皮的深部,注入毒素和促炎的能力更强,还会促进宿主胃上皮细胞的DNA双链断裂。这是首次研究发现与胃癌相关并开展功能验证的细菌变异。研究结果或提示171L型幽门螺杆菌感染者需要尽快开展根治性治疗。
幽门螺杆菌有个Ⅳ型分泌系统(T4SS),能将癌蛋白毒性相关基因A(CagA)抗原注射到胃上皮细胞,引发一系列的胃部病变。此前研究团队发现,幽门螺杆菌不能从胃上皮细胞的顶端注射CagA,而需要穿过上皮细胞层,进入到靠近基底层的上皮细胞尾端,T4SS才能发挥作用,将毒性因子CagA注入上皮细胞。在这个过程中,可将黏连在一起的上皮细胞分开的丝氨酸蛋白酶HtrA发挥重要的作用。
存在于所有幽门螺杆菌中的HrtA是否会通过遗传变异影响幽门螺杆菌与胃癌的关系,引起了研究者的思考。研究者对1043个幽门螺杆菌菌株(分别来自胃癌、胃炎、无症状感染者和溃疡等疾病患者)的基因组进行分析,筛选了3个与胃病密切相关的HtrA遗传变异,其中包括位于蛋白酶结构域的171S/L。鉴于蛋白酶结构域对HtrA功能的重要性,研究者将171S/L作为研究重点。
通过比较171S型和171L型HtrA后,研究者发现,来自胃炎样本的171S型HtrA大多以单体的形式存在,而来自胃癌患者样本的171L型HtrA则多为稳定三聚体,蛋白水解活性提高了3~5倍。不难看出,171L型HtrA分离胃上皮细胞的能力更强大。
进一步分析显示,在171L型HtrA的存在前提下,黏连胃上皮细胞的E-粘连蛋白裂解水平更高,毒性因子CagA的注射也更强。显然,在活性更高的171L型HtrA三聚体帮助下,上皮细胞分得更开,幽门螺杆菌更易潜入胃的近基底层部位,并将CagA注入胃上皮细胞。
从促炎的角度看,与171S型HtrA幽门螺杆菌相比,171L型HtrA幽门螺杆菌会增加促炎的NF-κB激活和促炎细胞因子IL-8的释放,以及增强了DNA的双链断裂和微核形成。这一系列的反应,会损害基因组的完整性,并增加有害突变的频率,最终导致上皮细胞恶变。
该研究表明,幽门螺杆菌丝氨酸蛋白酶HtrA的单核苷酸多态性(SNP)与胃癌的发生有关,尤其是171S/L与胃癌的发生显著相关。该研究首次发现并证实与 [胃癌]发生相关的幽门螺杆菌SNP,为未来胃癌的预防找到了新的突破口。或许在未来的幽门螺杆菌筛查中,可通过引入HtrA的171S/L分型,判断感染者未来患胃癌的风险会否大幅增加,从而优化筛查和防治。