细胞中的染色体如何维持自己的特性(How Chromosomes Maintain Their Characteristics Within the Cells)

2023-10-02 842 阅读 · 0 喜欢 · 0 评论
门捷列夫说
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“龙生龙,凤生凤,老鼠的儿子会打洞。”这句俗语形象地表明,很早我们就认识到不同的物种,包括人类,能够将各自的物种特性一代代传递下去。尽管不同物种的遗传物质组成可能千差万别,组成物种个体的细胞数目可能有很大不同,但各自的特性能得以遗传。这归功于细胞中的染色体能够在细胞周期中很好地维持自己的特性。
染色体表达
染色体是细胞中具有遗传性质的物体。每条染色体是一个线性的完整的DNA双链分子,加上结合在上面的组蛋白(呈碱性,富含赖氨酸和精氨酸)和非组蛋白(如DNA解旋酶)等。染色体容易被碱性染料着色,最早由德国生物学家Flemming在1878年用染料对细胞处理时发现。1928年,美国科学家Mor-gan通过果蝇的研究,发现染色体是遗传物质基因的载体,从而开辟了染色体遗传学学科。1953年,DNA双螺旋结构的发现为遗传物质的稳定遗传提供了分子结构上的诠释。染色体和染色质实际上是同一种物体在细胞不同周期的不同表现形式。染色体是紧密的,染色质是松散的。染色体是染色质高度螺旋化紧密折叠后形成的。这样的一个折叠—解构—再折叠的过程是可逆的,但同时也是高度复杂的一个过程。以人类为例,一个细胞内的DNA约含60(=30×2)亿对碱基,若以B型DNA双螺旋构象(螺距为0.34nm/碱基对)来估算,DNA总长度约2m,而细胞的直径只有2μm左右。问题是:细胞是怎样在自身极端狭小的空间内,将这样长度的DNA有效包装起来又拆解开,反复进行,又不影响细胞周期的正常功能呢?

染色体的折叠是一个多级的过程。建立在DNA双螺旋结构上的核小体是染色体组装的基石。每个核小体包括8个分子的组蛋白,外面缠绕着146个碱基对。相邻核小体之间有DNA相连接。核小体再进一步组装起来,从而形成30nm粗的染色质丝。在细胞分裂期间,染色质丝进一步紧密压缩,形成尺度在微米级的染色体。在细胞分裂结束后,染色体又松散为染色质,等待在下一个细胞周期中再次折叠压缩。
染色体表达
仅仅在尺度上来理解染色体的组装折叠是远远不够的。在细胞分裂世代中,染色体要维持稳定,必须做到可以自我完整复制及遗传物质在子代细胞中的均匀分配。稳定性直观地体现在细胞分裂前后,染色体个数一致,而且在结构和架构上保持特性。染色体特性的维持需要三个要素的存在。首先,染色体上存在DNA复制起始点,使得染色体在细胞周期中能够主动完成自我复制。其次,染色体上存在着丝粒,可以与细胞分裂期的纺锤丝结合,在分裂后期着丝粒一分为二,附着在着色粒上的遗传物质也一分为二,从而保证了遗传物质的均匀分配。最后,染色体的末端存在端粒序列,是高度重复的一段短序列。科学家起初发现染色体内部的断裂很容易修复,但是不同染色体的末端却很难连接到一处,由此推测末端存在一些特殊序列。后来通过美国科学家Black-burn等的努力,发现了端粒序列及端粒酶。端粒酶的存在使得染色体末端序列不会因为细胞周期中DNA的复制而缩短。端粒和端粒酶的相互作用使得染色体在细胞世代中保持稳定。

染色体复制起始点方面的研究发现,不同的老鼠胚胎干细胞或诱导全能型细胞在染色体上的复制起始时序基本相同。但一旦分化为神经前体细胞,复制起始点就发生很大变化,甚至在20%的染色体区域发生改变。同样的现象也在不同的果蝇细胞和人体细胞中观察到。这说明细胞发育过程中在染色体架构上有变化,导致复制起始点发生相应的改变。研究表明,染色体复制起始点有很大的可塑性,那么细胞是怎样做到染色质折叠和解构过程中精确控制复制起始点的呢?在序列上及结构上有什么特殊性吗?第一个复制起始点在何处,序列或结构怎样?

着丝粒方面的研究表明,细胞分裂过程中纺锤丝的特异性识别并不依赖于着丝粒的序列。实际上,着丝粒的序列由于其多变性和高度重复性,占未完成的人类基因组测序中很大一部分。着丝粒可能是通过表观遗传的方式来实现功能。参与表观调控是一个称为着丝粒蛋白A(centromere protein A)的组蛋白变体。这个有趣的现象说明细胞染色体在细胞周期中的稳定维持不仅仅是DNA的作用,也有蛋白质在发挥功能。

端粒方面的工作因为2009年诺贝尔生理学/医学奖而引人关注。该年度本奖项得主Blackburn、Greider和Szostak对端粒、端粒序列和端粒酶做了深入的研究,揭示了端粒与衰老和癌症的关系。他们的研究发现,癌细胞往往有很强的端粒酶活性,因此怎样抑制端粒酶活性而不影响染色体正常功能就成为很有吸引力的癌症治疗手段。

通过化学交联和DNA测序的方法,现在已经能够将同一个染色体上或不同染色体上空间接近的DNA序列进行确定。通过这样的研究手段,发现人类染色质可能压缩成一种没有打结的构象,这样可以很方便地在任何基因位点序列上压缩或伸展开。类似的方法应用在酵母细胞的研究上,科学家们得以构建酵母染色质的三维结构,分辨率达到千碱基对。这样的三维结构为我们了解染色质的折叠提供了起始模型,但是三维结构的分辨率还需要进一步提高。

随着人类基因组测序计划的完成,现在已经进入了后基因组时代。人类基因组序列中还有很多区域的功能不甚明了。这些功能未知区域可能隐含着人类健康与疾病的密码,或者提供了一种基因表达编程的可塑性,或者与染色体在细胞周期中某些作用相关。因此,有必要建立一种易于染色体工程操作的体系,方便研究不同染色体区域在细胞周期中的作用及对染色体折叠的影响。我们对这一过程中蛋白质调控机制的了解也远远不够,在DNA复制起始点、着丝粒和端粒等的结构与功能方面研究也很有限。对染色体在细胞周期中作用机制的深入了解,将打开一个全新的领域,为更好地诊治各种遗传性疾病提供实验支持和科学依据。

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